William Wyler được sinh ra trong một gia đình Do Thái, bố là người Thụy Sĩ và mẹ là người Đức, ở vùng Mulhouse, Alsace, Pháp (về sau thuộc Đế chế Đức). Mẹ ông là cháu của Carl Laemmle, người sáng lập Universal Pictures. Cha ông, Leopold, khởi nghiệp là một nhà buôn, sau này là một doanh nhân thành đạt về kinh doanh quần áo nam giới.

Trong suốt thời thơ ấu, Wyler thường xuyên phải chuyển trường do bị đuổi học vì hạnh kiểm. Mẹ ông thường đưa ông và anh trai Robert tới các buổi hòa nhạc, opera, rạp hát và rạp chiếu phim. Gia đình ông và bạn bè hay tổ chức những buổi diễn nhỏ không chuyên tại nhà để giải trí.

Sau khi nhận ra rằng William không hứng thú với việc kinh doanh gia đình, và trải qua những năm khó khăn về tài chính sau Chiến tranh thế giới thứ nhất, mẹ ông, bà Melanie, liên lạc với người họ hàng xa để tìm kiếm một cơ hội làm việc cho ông. Laemmle hàng năm thường đến châu Âu để tìm những chàng trai trẻ đầy hứa hẹn đến Mỹ làm việc cho ông ta.

Vào năm 1921, Wyler tình cờ đi trên cùng một con tàu tới New York với một chàng trai trẻ người Séc là Paul Kohner. Sau một thời gian nghỉ ngơi ngắn ngủi trên chuyến tàu hạng nhất đó, họ ngỡ ngàng khi biết mình phải trả tiền cho chuyến đi bằng việc làm phục vụ trên tàu với mức lương $25/tuần để đến Universal Pictures ở New York. Sau khi làm việc vài năm ở New York và phục vụ ở Lực lượng Cảnh sát Quốc gia New York trong một năm, Wyler quyết định rằng ông muốn đến Hollywood và trở thành một đạo diễn.